抗衰老藥物，拯救被新冠偷走的3年

（圖片來源：攝圖網）

作者|陳正青 來源|藥智網(ID：yaozh008)

隨著對衰老機制研究的不斷深入，近年來關于抗衰老藥物的研究以及抗衰老領域的投融資急劇增加。

2021年成立的抗衰老科技公司ALTOS獲得貝索斯30億美元投資；2022年沙特王室計劃每年投資10億美元，用于推動抗衰老基礎研究以及抗衰藥物的臨床轉化……

富豪們對抗衰老行業(yè)突如其來的關心，或許與新冠疫情后遺癥帶來的加速衰老有關。

新冠加速衰老3-4年

2022年末，奧密克戎席卷全國，當大多數(shù)人“陽康”之后，開始涌向街頭，尋找“失去的三年”。

然而，“失去的三年”還未找到，新冠或許已經提前將人類的壽命減去了三年。

2022年5月，英國劍橋大學的研究人員在《柳葉刀》子刊《EClinical Medicine》上發(fā)表了一篇研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，新冠重癥導致的認知障礙，相當于50至70歲之間發(fā)生的自然認知衰退，這意味著大腦衰老了20歲，并且6個月后仍可以檢測到這種影響。

2022年12月5日，美國哈佛醫(yī)學院的研究人員在《Nature》子刊《Nature Aging》發(fā)表研究論文顯示，新冠重癥患者大腦中的基因表達變化類似于老年人的，重癥或加速了大腦的衰老。

圖1《Nature Aging》研究論文

圖片來源：參考資料【1】

此外，圣路易斯華盛頓大學臨床流行病學中心主任齊亞德·阿爾-阿里（Ziyad Al-Aly）博士領導的研究小組經過2年半的跟蹤調查，收集了全美數(shù)百萬人的數(shù)據，他們對新冠長期癥狀、大腦中腦霧和心臟中的長期癥狀和腎臟的研究發(fā)現(xiàn)，感染新冠病毒后，會加速人的衰老過程，一些器官可能會衰老3到4年時間。

與此同時，中山大學禹匯川團隊發(fā)表在《Nature》子刊《Nature Communication》上的一篇研究通過端粒檢測量化衰老進程。結果表明，表觀遺傳時鐘與個體的實際年齡之間存在很強的相關性。健康個體、非重癥新冠患者、重癥新冠患者的血液樣本中，表觀遺傳衰老和端粒磨損的速度越來越快。

圖2 新冠患者，尤其是重癥患者的表觀遺傳衰老加速

圖片來源：參考資料【2】

關于新冠病毒為何會加速衰老，一方面是由于新冠病毒能夠直接損傷免疫細胞，促進免疫衰老；另一方面，感染新冠導致的炎癥反應是衰老的重要標志之一；此外，為了應對病毒感染，機體會升高纖溶酶原激活物抑制劑的水平，它會增加血栓栓塞和凝血障礙的風險，還會和另一種衰老標志物TGF-β形成循環(huán)，不斷推動機體衰老。

當然，目前流行的奧密克戎感染出現(xiàn)重癥的風險更低，可能導致對衰老速度的影響也更小。

此外，由于新冠病毒出現(xiàn)迄今只有3年的時間，科學家還需要更長的時間來研究觀察，到底新冠帶來的加速衰老是暫時性的，還是永久性的。前文中山大學禹匯川團隊就通過縱向DNA甲基化譜分析發(fā)現(xiàn)，某些患者在新冠恢復期，新冠感染所引起的表觀遺傳衰老的積累可能會部分逆轉。

抗衰老藥物

或為新冠治療提供新思路

雖然新冠病毒會導致衰老加速，但研究人員也發(fā)現(xiàn)通過抗衰老藥物選擇性地清除衰老細胞，可以大幅加速新冠康復，這為新冠治療提供了新的思路。

2021年7月16日，美國明尼蘇達大學和梅奧醫(yī)學中心的研究團隊在《Science》期刊發(fā)表的研究論文表明，抗衰老藥物能夠降低老年小鼠與冠狀病毒相關的死亡率。

圖3 《Science》研究論文

圖片來源：參考資料【4】

在抗衰老藥物領域，經過幾十年的發(fā)展，也取得了較大的進展，這些藥物或許也能在新冠治療中起到作用。

◆Senolytics

研究表明，衰老細胞參與了多種年齡相關疾病，包括骨質疏松、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、肺纖維化和骨關節(jié)炎等。因此，通過小分子藥物靶向清除衰老細胞可作為抗衰老的潛在靶點，這類藥物也被統(tǒng)稱為“Senolytics”。

達沙替尼+槲皮素是首先被提出的Senolytics藥物，該組合在治療24-27個月齡老年小鼠后，小鼠平均壽命延長約36%。后續(xù)基于該聯(lián)合用藥的多個實驗均顯示，Senolytics不僅能夠減輕衰老細胞造成的負擔，還能夠有效預防其導致的身體功能障礙。

除此以外，Bcl-2抑制劑、天然產物非瑟酮、強心苷類藥物（包括地高辛、洋地黃毒苷和哇巴因等）等均被發(fā)現(xiàn)可以有效清除衰老細胞。

然而，也有研究表明，并非所有的衰老細胞都是有害的。目前的Senolytics藥物還無法精準識別和定位真正有害的衰老細胞。

◆mTOR抑制劑

雷帕霉素是1960年首次從復活節(jié)島上土壤里的細菌中分離出來的化合物，可以抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性。研究表明此類藥物可以延長小鼠壽命達9%-14%，是抗衰老藥物中的經典靶點。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以加強老年人對流感疫苗的反應，讓疫苗起到更好的效果，同時提高他們的抗病毒免疫。

◆亞精胺

亞精胺是存在于真核細胞的天然多胺，在控制基因表達、凋亡和自噬中起關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)亞精胺通過多種作用機制發(fā)揮抗衰老的作用，包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號，以及提高免疫力等等。

◆調控能量代謝的藥物

研究發(fā)現(xiàn)原本用于治療糖尿病的藥物二甲雙胍、阿卡波糖也有望用于對抗衰老。在小鼠中的研究表明，二甲雙胍可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命40%；阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長約17%，而雌性小鼠約5%。

◆NAD+

NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）是細胞生命活動中的重要輔酶，通過氧化還原反應參與多種細胞代謝功能。多項研究表明，NAD+含量與衰老相關，隨著年齡增長，體內NAD+含量逐漸降低，并且NAD+代謝異常會誘發(fā)多種衰老相關疾病，如神經系統(tǒng)退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復體內NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長壽命。

此外，隨著生物技術的突破，基因療法、干細胞療法等新興療法也被研究用于抗衰老。也許在不久的將來，人類將掌握衰老的秘密，而在此之前，新冠早已被擊敗。

全球抗衰老明星公司

隨著全球人口老齡化問題越來越突出，抗衰老研究也已走出大學實驗室，更多的公司開始致力于將抗衰老療法進行臨床轉化。

據不完全統(tǒng)計，目前全球已有數(shù)百家抗衰老公司，這其中也涌現(xiàn)出不少有潛力的明星公司。

◆Altos Lab

2021年剛成立的Altos就被稱為“最強抗衰老公司”，前世界首富貝索斯狂砸30億美元投資，打破了生物技術公司單輪融資記錄。

Altos的科學團隊囊括了多名抗衰領域先驅和諾獎獲得者，包括：可準確測量人類衰老的“生物鐘”開發(fā)者Steve Horvath；因發(fā)現(xiàn)重編程而獲得2012年諾貝爾獎的山中伸彌；諾獎風向標Lasker獎得主Peter Walter等等。

甚至就連制藥巨頭GSK的研發(fā)總裁兼首席科學官Hal Barron也跳槽到Altos擔任CEO兼董事會聯(lián)席主席。

Altos的研究方向是表觀遺傳重編程技術，通過破解細胞再生的奧秘，來逆轉導致傷害和殘疾的疾病和衰老過程，以創(chuàng)造一種全新的醫(yī)學方法。

◆Unity Biotechnology

Unity是貝索斯投資的另一家公司，在2018年首次公開募股前，其已經從7輪融資中籌集了共290.6億美元。

Unity的核心技術是Senolytics技術。2022年11月，Unity宣布其在研抗衰老藥物Bcl-xL抑制劑UBX1325（亞盛醫(yī)藥授權）治療糖尿病黃斑水腫（DME）的II期BEHOLD研究達成關鍵安全與療效終點。

◆Retro Biosciences

Retro由清華大學藥學院院長丁勝、Joe Betts-LaCroix和Matt Buckley共同創(chuàng)立，2022年4月份獲得了1.8億美元融資。

其研究內容主要針對于三個方向：細胞重編程、細胞自噬和血漿相關療法。該公司官網指出，Retro的目標是延長人類健康壽命10年。

◆MyMD

MyMD生物制藥是美國上世紀起家的老牌制藥公司，2021年與Akers Biosciences成功合并。旗下藥物MYMD-1是唯一一款通過FDA在抗衰老方面的II期臨床試驗申請的藥物，有望成為第一個抗衰老上市藥物。

◆維泰瑞隆

維泰瑞隆由王曉東博士張志遠博士共同創(chuàng)建，聚焦于衰老相關退行性疾病的致病機理研究，比如細胞程序性死亡、神經保護性通路以及神經炎癥等，探索和開發(fā)用于治療衰老相關退行性疾病的創(chuàng)新藥物。

現(xiàn)階段，維泰瑞隆擁有7條在研管線，其中SIR0365已經完成兩個1b期患者臨床試驗，SIR2446正在健康受試者中進行1a期臨床試驗。2022年8月，維泰瑞隆獲得2億美元B輪融資，總融資金額超過3億美元。

圖4 維泰瑞隆研發(fā)管線

圖片來源：維泰瑞隆公司官網

結語

衰老是一種自然過程，萬事萬物都逃不過衰亡的命運，但這并不妨礙人類努力延緩這一過程。

在資本的加持下，抗衰老研究正成為全球最熱門領域之一，隨著研究的深入，未來必定會研發(fā)出更多安全有效的抗衰老藥物，人類的壽命延長也不止于三年。

參考資料

1.https://mp.weixin.qq.com/s/TM1Mf_UEqJjQHDnQDSAlBg

2.https://mp.weixin.qq.com/s/nhaFz94fAqtekIptys-EEg

3.https://mp.weixin.qq.com/s/iFp2cY1LP4t2-DGJwDS28g

4.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210918/content-1265428.html

5.http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html

6.http://www.enshi.cn/2023/0106/1114990.shtml

編者按：本文轉載自微信公眾號：藥智網(ID：yaozh008)，作者：陳正青