PNAS：幫助癌細胞長生不死的端粒延長分子，可作為癌癥治療靶點

作者|nagashi 來源|生物世界(ID：ibioworld)

萬事萬物，皆有始有終，對細胞而言，也是如此。在正常人類細胞中，位于染色體末端的端粒會隨細胞分裂而不斷縮短，當(dāng)端?？s短到一個極限后，細胞就會停止分裂，這就是著名的“海弗里克極限”。

然而，凡事皆有例外，與正常細胞不同，癌細胞可以無限分裂，其中一個重要原因在于癌細胞的端粒酶活性高，可以修復(fù)端粒，從而使細胞分裂不斷進行下去。但值得一提的是，許多癌細胞并不依賴于端粒酶延長端粒，而是通過端粒延長替代機制（ALT）來防止端?？s短，這些癌細胞也被稱為端粒延長替代細胞（ALT細胞），它們占據(jù)人類腫瘤的大約10%。

近日，《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表一篇題為：The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的研究論文。

該研究表明，在ALT細胞中參與保護端粒長度的RNA分子——端粒重復(fù)RNA（TERRA），可以用于對抗耐藥性ALT細胞。

端粒重復(fù)RNA（TERRA）在正常細胞中含量很低，但在ALT細胞中含量則高得多。在那里，它會引起受控的DNA損傷，然后在一個被稱為斷裂誘導(dǎo)端粒合成（BITS）的過程中修復(fù)，最終增加端粒的長度。然而，這并不意味著ALT細胞端粒能無限量承受DNA損傷，當(dāng)TERRA表達水平超過一定水平時，ALT細胞也會停止分裂并死亡。

該論文的第一作者Bruno Silva 博士表示：當(dāng)TERRA表達量增加時，端粒上的損傷也會增加，這將嚴重損害細胞的生存，即使是對DNA損傷更具抵抗力的癌細胞也無法再增殖。

ALT細胞通過BITS過程修復(fù)端粒

實際上，這之前的研究中，該研究團隊已經(jīng)證明通過抑制TERRA的表達可以抑制癌細胞的增殖。他們首次開發(fā)了一種抑制TERRA轉(zhuǎn)錄的分子藥物，減少了ALT細胞在端粒上的DNA損傷，從而阻止這些耐藥癌細胞的端粒延伸。

在這項發(fā)表于PNAS上的研究中，研究團隊嘗試了另一個相反的方向——觀察在ALT細胞中過度表達TERRA會發(fā)生什么。

研究團隊猜測假設(shè)，TERRA的表達很可能存在一個閾值，一旦超過這個閾值，端粒的過度損傷就會超出ALT細胞的修復(fù)機制的承受能力。

事實證明確實如此，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)過表達TERRA時，造成的高水平DNA損傷大大超出了DNA修復(fù)機制的修復(fù)能力，以至于這些細胞需要招募其他端粒來幫助消耗過量的TERRA，導(dǎo)致多個端粒同時丟失，最終阻礙了細胞的分裂。

在ALT細胞中過度表達TERRA

這意味著，TERRA可能是一個獨特的多功能治療靶點：通過降低它的水平，我們可以阻止端粒的維持；而通過增加TERRA的水平，我們可以將DNA損傷提高到即使是癌細胞也無法修復(fù)的程度，最終導(dǎo)致癌細胞死亡。

簡而言之，TERRA更像是一把雙刃劍，無論是用哪一面（過表達或抑制）都能對敵人（ALT細胞）造成巨大的傷害。

過表達TERRA導(dǎo)致ALT細胞死亡

目前，研究團隊正在識別激活或抑制TERRA表達的蛋白，并計劃開發(fā)靶向這些蛋白的小分子藥物，以進行抗ALT癌細胞的臨床前試驗。

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208669119

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24097-6

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：nagashi