振奮人心：特殊的干細胞移植，成功“治愈”一位艾滋病患者，世界第五位“治愈者”出現(xiàn)

(圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

艾滋病（HIV）是獲得性免疫缺陷綜合征的簡稱，由感染HIV病毒引起。HIV是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒，它把人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+T細胞作為主要攻擊目標，大量破壞該細胞，經(jīng)過數(shù)年、甚至長達10年或更長的潛伏期后發(fā)展成艾滋病病人，使人體喪失免疫功能，因抵抗力極度下降會出現(xiàn)多種感染，后期常常發(fā)生惡性腫瘤，以至全身衰竭而死亡。

據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)，目前全球范圍內(nèi)現(xiàn)存HIV攜帶者和艾滋病患者人數(shù)高達3800萬人，且已累計導致超過3500萬人死亡。然而，至今仍未開發(fā)出有效的艾滋病疫苗，現(xiàn)有的抗逆轉錄病毒藥物（ART）也只能抑制病毒，而不能清除HIV病毒或治愈艾滋病。

2023年2月20日，德國杜塞多夫大學醫(yī)院等機構的研究人員在國際頂尖醫(yī)學期刊Nature Medicine 發(fā)表了題為：In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 的論文【1】。

該論文報道了1名獲得異體造血干細胞移植以治療白血病的患者，該患者在移植后9年、暫?？鼓孓D錄病毒治療的4年里，表現(xiàn)出對HIV-1的持續(xù)抑制。研究團隊即使采用最精確的檢測方法，也未在他體內(nèi)檢測到HIV-1病毒的存在，大多數(shù)專家認為這種情況可以稱之為“治愈”。

這意味著繼“柏林病人”、“倫敦病人”、“紐約病人”和“希望之城病人”之后，第5位經(jīng)干細胞移植實現(xiàn)艾滋病長期緩解的病例——杜塞爾多夫病人出現(xiàn)了。其中柏林病人和倫敦病人的治療情況已在醫(yī)學文獻中詳細描述，而紐約病人和希望之城病人則是在醫(yī)學會議上報告，尚未在醫(yī)學期刊發(fā)表。

異體造血干細胞移植（HSCT）是治療特定癌癥如白血病等的療法，通過移植捐贈者未成熟的血細胞，使接收者的骨髓重新增殖。

CCR5是HIV病毒入侵和感染人類細胞的受體，CCR5 Δ32/Δ32 基因突變后，細胞缺乏CCR5受體，HIV病毒也就無法感染。對于感染HIV病毒的白血病患者，首先通過化療殺死癌細胞，在移植具有CCR5基因突變的造血干細胞，有可能在治愈白血病的同時，讓患者體內(nèi)的HIV病毒無法感染，從而逐漸清除HIV病毒，實現(xiàn)艾滋病的長期緩解，甚至是治愈。

第五例治愈者——杜塞爾多夫病人

在這篇 Nature Medicine 論文中，這名53歲的男性艾滋病患者在2011年1月被診斷患上了急性髓系白血病（AML），他在2013年2月接受了一位女性捐贈者的CCR5 Δ32/Δ32 干細胞移植，其后進行了化療和供者淋巴細胞輸注。

干細胞移植后，他仍繼續(xù)接受抗逆轉錄病毒治療，但患者血細胞中已無法檢測到前病毒HIV-1。2018年11月，他在接受干細胞移植近6年后，同意停止抗逆轉錄治療，以以觀察是否會出現(xiàn)病毒反彈。研究團隊沒有觀察到HIV-1 RNA反彈，或對HIV-1蛋白的免疫反應激增。

雖然異體造血干細胞移植（HSCT）是一種高風險療法，目前僅適用于一些同時患有艾滋病和血液癌癥的患者，但這些結果或能為未來實現(xiàn)長期緩解艾滋病的策略提供信息。

第四例治愈者——希望之城病人

這名患者被稱為“希望之城病人”，是以其接受治療的美國希望之城國家醫(yī)療中心命名的。2022年7月27日，希望之城（City of Hope）的研究團隊宣布，1名66歲的艾滋病患者被“治愈”。

這名患者在1988年被診斷出感染了HIV-1病毒，此后，該患者又患上了白血病，他在2019年接受了骨髓移植治療，此時距離他感染HIV-1病毒已達31年之久，該骨髓的供體具有罕見的基因突變——CCR5 Δ32/Δ32 基因缺失。

骨髓移植治療后，他的白血病和艾滋病得到了完全緩解，截至2022年7月，他已經(jīng)停用了抗逆轉錄病毒藥物超過17個月時間，醫(yī)生沒有發(fā)現(xiàn)任何HIV-1病毒復制的跡象。該患者也是迄今為止實現(xiàn)艾滋病治愈的年紀最大的患者，他的治愈為同時患有艾滋病和癌癥的老年人帶來了新的希望。

第三例治愈者——紐約病人

2022年2月15日，加州大學洛杉磯分校和約翰·霍普金斯大學的研究團隊在逆轉錄病毒和機會性感染會議（CROI）上報告了一個艾滋病治療案例：一名接受臍帶血干細胞移植治療急性髓細胞白血病的女性艾滋病患者，在停止抗逆轉錄病毒藥物治療后，已經(jīng)長達14個月沒有檢測到HIV病毒。

該研究是由加州大學洛杉磯分校 Yvonne Bryson 博士和約翰霍·普金斯大學 Deborah Persaud 博士領導的國際孕產(chǎn)婦/兒童/青少年艾滋病臨床試驗網(wǎng)絡（IMPAACT）P1107觀察性研究。該研究起始于2015年，旨在觀察25名HIV感染者在接受了CCR5 Δ32/Δ32 臍帶血干細胞移植治療癌癥、造血疾病或其他疾病后的疾病發(fā)展情況。

這名女性患者，在被診斷患上急性髓性白血病時，已經(jīng)接受了4年的艾滋病抗逆轉錄病毒（ART）治療。在進行化療后，她的白血病得到了緩解。在接受干細胞移植前，她的HIV病毒控制得不錯，但是能夠檢測到HIV病毒存在。

2017年，她接受了CCR5 Δ32/Δ32 臍帶血干細胞移植，在移植100天后，這些干細胞被成功植入，且體內(nèi)已經(jīng)檢測不到HIV病毒。在移植后37個月，她停止了抗逆轉錄病毒（ART）藥物治療。停止治療后長達14個月內(nèi)，患者體內(nèi)依然沒有檢測到HIV-1病毒，也就是干細胞移植實現(xiàn)艾滋病的長期緩解。

第二例治愈者——倫敦病人

2019年3月5日，Nature 發(fā)表了一篇題為：HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation 的論文【2】。

這名感染了HIV-1病毒的霍奇金淋巴瘤患者，在接受CCR5 Δ32/Δ32 造血干細胞移植后，霍奇金淋巴瘤得到了有效治療，同時，他在長達30個月的時間里，體內(nèi)沒有再檢測到HIV-1病毒。

“倫敦病人”，Adam Castillejo

2020年3月10日，Lancet HIV 期刊發(fā)表論文【3】，在對“倫敦病人”治療后連續(xù)4年的跟蹤研究后，將其病情改善情況從長期緩解改為治愈。宣告了世界上第二個治愈的艾滋病患者出現(xiàn)。

第一例治愈者——柏林病人

柏林病人廣為人知，在很長一段時間里，他是地球上唯一被治愈的艾滋病患者，他名叫 Timothy Ray Brown ，他在1995年被發(fā)現(xiàn)感染艾滋病，此后一直接受抗逆轉錄病毒治療（ART）。

2006年，他患上了急性髓系白血病，2007年，他接受了CCR5 Δ32/Δ32 造血干細胞移植，不僅治好了白血病，體內(nèi)的HIV-1病毒也徹底消失了。此后的十多年時間里，他沒有再檢測到HIV病毒，被認為是全世界第一個被治愈的艾滋病患者。2020年9月，他死于白血病復發(fā)。

“柏林病人”，Timothy Ray Brown

自愈的精英控制者

有極少數(shù)幸運的HIV-1病毒感染者，他們在感染HIV-1病毒后，雖然體內(nèi)長期攜帶病毒，但卻能自發(fā)抑制這些病毒的復制，把病毒數(shù)量控制在安全范圍內(nèi)。這些人無需治療就能控制住體內(nèi)的HIV病毒，從而不發(fā)病，他們也被稱為“精英控制者”。

2020年8月和2021年11月，哈佛大學醫(yī)學院徐宇教授團隊分別在 Nature 和 Annals of Internal Medicine 期刊發(fā)表論文【4、5】。

徐宇教授團隊發(fā)現(xiàn)了兩例未經(jīng)干細胞移植等治療的實現(xiàn)自愈的艾滋病患者，分別將其稱為“舊金山病人”和“埃斯佩蘭薩病人”。這兩人均為精英控制者，他們自身的免疫系統(tǒng)在無需藥物治療的情況下，就足以抑制HIV病毒，將其控制在安全范圍內(nèi)。

這兩人可謂精英控制者中的精英，在沒有接受治療的情況下，體內(nèi)的HIV-1病毒竟然奇跡般的全部消失了，也就是僅靠自身免疫系統(tǒng)就實現(xiàn)了HIV-1病毒的清除。

CRISPR基因編輯干細胞治療艾滋病患者

2019年9月11日，北京大學鄧宏魁團隊、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心陳虎團隊、首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院吳昊團隊合作在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表研究論文【6】。

該臨床試驗，利用CRISPR基因編輯技術，在人成體造血干細胞上進行CCR5基因編輯，實現(xiàn)了經(jīng)基因編輯后的成體造血干細胞在人體內(nèi)長期穩(wěn)定的造血系統(tǒng)重建。然后對一個患艾滋病和急性淋巴細胞白血病的27歲男性進行治療。治療后病人的急性淋巴白血病達到形態(tài)上的完全緩解，病人的T細胞呈現(xiàn)一定程度上對HIV-1病毒的抵抗能力，且未發(fā)現(xiàn)脫靶效應和副作用。

這項基因編輯是在成體造血干細胞上進行的，因此并不會對其他組織器官及生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響。這項初步證明了基因編輯的成體造血干細胞移植的可行性和在人體內(nèi)的安全性，將會促進和推動基因編輯技術在臨床應用領域的發(fā)展。

以上這些案例有力支持了支持未來的艾滋病研究，幫助開發(fā)風險更低、適用范圍更廣的艾滋病治愈策略。

論文鏈接：

1. https://nature.com/articles/s41591-023-02213-x

2. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4

3. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30069-2

4. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2651-8

5. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/L21-0297

6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817426

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰