默沙東的“后宮之戰(zhàn)”

 作者|青櫟 來源|醫(yī)曜

憑借250億美元的銷售額，默沙東K藥成功取代修美樂，登頂2023年“藥王”寶座。

整個2023年，默沙東總營收為601億美元，僅K藥這一款以就占據(jù)公司總營收的41.6%。對于默沙東而言，延續(xù)增長的方法很簡單就是持續(xù)釋放K藥的價值，這也是其當下發(fā)展的核心戰(zhàn)略。

基于此，默沙東不斷幫助K藥獲批新適應(yīng)癥，今年6月其已經(jīng)獲批了第40個適應(yīng)癥。但即使如此，K藥也不是萬能的，仍在一些癌種應(yīng)答率不高，因此默沙東也在不斷探索K藥聯(lián)合療法，如與侖伐替尼聯(lián)用組成的“可樂組合”，取得了有史以來肝癌治療的最好效果。

尋找“拍檔”的過程中，默沙東看中了ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）藥物的潛力，兼具“靶向性強”和“毒素活性高”這兩個優(yōu)點，如果將K藥與ADC聯(lián)用，有望實現(xiàn)比與化療、靶向療法聯(lián)用更好的效果。

為了讓K藥價值持續(xù)放大，默沙東開啟了一場全球ADC尋覓之旅。

01

飲恨Seagen，科倫博泰幸運上位

一眾ADC企業(yè)中，默沙東最先看中的正是全球ADC先驅(qū)Seagen公司。

Seagen是名副其實的ADC元老，全球首款取得商業(yè)化成功的ADC藥物Adcetris正是出資Seagen之手（第一款A(yù)DC藥物Mylotarg因毒性太大而撤市），在ADC領(lǐng)域積累了20多年。如果默沙東能夠拿下Seagen，那么相當于快速切入ADC領(lǐng)域，從而形成PD-1與ADC強強聯(lián)合的態(tài)勢。

就在默沙東與Seagen討價還價之間，“新冠暴發(fā)戶”輝瑞突然殺出，以430以美元的天價直接收購了Seagen，默沙東只得飲恨退出。

尋求收購Seagen失敗后，默沙東并沒有放棄PD-1加ADC的構(gòu)想，而是轉(zhuǎn)而去尋找尚未被市場發(fā)覺的新型ADC公司，科倫博泰就這樣被幸運女神選中了。

科倫博泰的起源要追溯到2012年，當時史上最嚴限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》出，作為國內(nèi)“抗生素龍頭”科倫藥業(yè)深受政策影響，業(yè)績停滯不前。為了尋找破局良機，科倫藥業(yè)提出“三發(fā)驅(qū)動”戰(zhàn)略，即“大輸液、抗生素、研發(fā)創(chuàng)新”三條線索交錯推進。最終，這三條線分別發(fā)展成為科倫藥業(yè)、川寧生物、科倫博泰三家公司。

這其中，科倫博泰就是科倫藥業(yè)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域于2016年落下的最重要一子。科倫博泰前瞻性的瞄準ADC機會，并在此后三年開啟了A167、A166、A140、SKB264等多個項目的臨床研究，依托自主研發(fā)的ADC平臺，掌握了兩套linker和兩套毒素，具有獨立自主的知識產(chǎn)權(quán)，并且有完善的專利保護策略，包括毒素、linker、整體ADC等，成為國內(nèi)ADC領(lǐng)域最具實力的企業(yè)之一。

正是多年來的努力，換來了默沙東的關(guān)注。

2022年5月，默沙東從倫博泰手中BD了Trop2 ADC藥物SKB264，這款藥物首付款及里程碑付款累計達13.63億美元，并按雙方約定的凈銷售額比例提成。

2022年7月，默沙東與科倫博泰合作升級，以3500 萬美金首付款、9億美金里程碑款的條款，BD了科倫博泰靶向Claudin 18.2的ADC產(chǎn)品SKB315。

2022年12月，默沙東打包了科倫博泰尚處于早期的ADC產(chǎn)線線，以1.75億美元首付款，93億美元里程碑款，拿到了7款A(yù)DC產(chǎn)品的海外權(quán)益，這一筆交易也創(chuàng)新了當時國產(chǎn)創(chuàng)新藥企海外授權(quán)金額的最高記錄。

圖：默沙東與科倫博泰合作一覽，來源：開源證券

一年內(nèi)達成三筆總額超百億美金的ADC項目合作的背后，一方面是科倫博泰強大的ADC研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)平臺，另一方面則是默沙東對ADC產(chǎn)品的渴望。

在后續(xù)科倫博泰拆分上市的過程中，默沙東豪擲1億美元領(lǐng)投了B輪融資，換得科倫博泰6.95%的股份。

02

“斜刺殺出”的第一三共

雖然科倫博泰已經(jīng)與默沙東深深綁定，但默沙東卻并沒有將全部的ADC資源都壓在科倫博泰身上。

去年10月20日，默沙東宣布以總價220億美元協(xié)議總金額與第一三共達成合作共識，共獲得后者3款A(yù)DC新藥：patritumab deruxtecan (HER3-DXd), ifinatamab deruxtecan (B7-H3 ADC)和raludotatug deruxtecan (CDH6 ADC)。

根據(jù)協(xié)議，默沙東將向第一三共支付40億美元的首付款，并在未來兩年內(nèi)繼續(xù)支付15億美元的里程碑款項，根據(jù)未來的銷售目標，默沙東還可能會額外支付最多165億美元的銷售款。

對比金額不難發(fā)現(xiàn)，默沙東在第一三共身上付出的資金是要遠高于科倫博泰的，從這也能看出默沙東對于第一三共更為看重。

第一三共是日本市值第一的制藥企業(yè)，基于其獨有的DXd ADC技術(shù)平臺，推出了三款重磅ADC產(chǎn)品，這其中就包括改變ADC產(chǎn)業(yè)預(yù)期的“大魔王”DS-8201（Enhertu）。在2023年中，Enhertu銷售額同比增長113%，達到23.15億美元，成為全球銷售額最高的ADC藥物。

在默沙東與第一三共展開重磅合作的第二天，默沙東便宣布終止了兩項授權(quán)自科倫博泰的臨床前ADC管線，雖然這并不會影響科倫博泰已經(jīng)收到的首付款，且科倫藥業(yè)在公告中表示，被退貨的ADC資產(chǎn)均非科倫博泰核心產(chǎn)品，但這依然表明科倫博泰在默沙東心中的地位正在下降。

以合作布局分析，默沙東與科倫博泰和第一三共間的合作是存在明顯差異的，默沙東從科倫博泰引進的ADC管線主要為Trop-2、Claudin18.2和Nectin-4靶點，這些都是競爭激烈且有望在短期得到驗證的靶點；而從第一三共引進的管線則是HER3、B7-H3和CDH6靶點，這些都屬于新興或冷門靶點。

顯而易見，默沙東與第一三共的合作著眼更加長遠，也投入了更多的資金，而與科倫博泰的合作則更像是一次卡位，雖然總合作金額很高，但首付款卻并不高。

今年8月6日，默沙東再度與第一三共擴大合作，將共同開發(fā)DLL3靶向T細胞接合器MK-6070。根據(jù)協(xié)議，默沙東將獲得1.7億美元預(yù)付款，以及根據(jù)銷售額收取一定的特許權(quán)使用費，除了保留日本權(quán)利外，默沙東將與第一三共在全球其他地區(qū)共同開發(fā)和商業(yè)化推廣。

巧合的事情再次出現(xiàn)，默沙東在與第一三共合作升級的兩周后，就宣布放放棄了此前從科倫博泰引進的Claudin18.2靶點ADC管線SKB315，這也是默沙東放棄的第三款科倫博泰的ADC管線。與2023年放棄的兩條早期ADC管線不同，SKB315是科倫博泰的核心ADC管線之一，外界曾對這條管線充滿期待，但最終依然被默沙東放棄了。

回顧過去兩年的情況不難發(fā)現(xiàn)，隨著默沙東找到第一三共作為新的ADC合作伙伴，科倫博泰在默沙東心中的位置正在逐漸邊緣化。

03

默沙東后宮之爭

無論是科倫博泰，還是第一三共，默沙東所追求的都是自身利益最大化。

從Seagen、科倫博泰，再到第一三共，默沙東在ADC領(lǐng)域?qū)掖纬鍪?，無非就是希望能夠借助聯(lián)用ADC療法，延續(xù)K藥的核心競爭力。

依靠資金杠桿，默沙東已經(jīng)快速建立起11條在研ADC管線，有6條已經(jīng)進入臨床階段。其ADC所在的組織靶向療法板塊也成為繼K藥為代表的腫瘤免疫療法、奧拉帕尼和侖伐替尼為代表的精準靶向療法之后的第三大腫瘤研發(fā)板塊。

圖：默沙東腫瘤管線布局，來源：公司公告

這6款臨床在研ADC管線來自三家不同公司，三個不同的技術(shù)平臺，6個不同的靶點。其中，進度最快的是從科倫博泰引進的MK-2870(Trop2靶點)，以及從第一三共引進的MK-1022(HER3靶點)，都處于上市申報狀態(tài)。

MK-2870作為一款靶向TROP2的ADC，由IgG1類人源化抗 TROP2單克隆抗體和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑類細胞毒性藥物毒素分子KL610023偶聯(lián)而成。目前，MK-2870在全球同類靶點ADC中處于領(lǐng)先地位，默沙東圍繞其已經(jīng)累計啟動了10項全球三期臨床，覆蓋非小細胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌等多個瘤種。

MK-1022靶向的HER3表達，在多種腫瘤類型中普遍存在，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、皮膚癌和胰腺癌等，過去由于HER3本身結(jié)合力較低導(dǎo)致成藥困難。MK-1022是潛在的FIC產(chǎn)品，目前已提交上市申請，獲美國FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

K藥+Padcev的成功經(jīng)驗，讓不少藥企已經(jīng)意識到PD-1+ADC聯(lián)合療法的療效優(yōu)于單藥，產(chǎn)生“1+1>2”的療效潛力，各大藥企都在積極開展PD-1+ADC聯(lián)合療法的研究。ADC項目成為國際市場上的熱銷品，除默沙東外，輝瑞430億美元收購Seagen、艾伯維101億美元并購ImmunoGen、阿斯利康、GSK、強生等其他制藥巨頭紛紛重金引入ADC項目。

從默沙東與第一三共的合作來看，目的就是為了占得先機，盡快見到成果。而與科倫博泰的合作，除了MK-2870，更多像是隨手下的一步閑棋：通過較低的首付款布局幾個臨床前或臨床早期項目，隨著項目進展，如果有商業(yè)潛力則支付后續(xù)里程碑付款繼續(xù)研發(fā)，如果失去競爭力，則果斷舍棄，而占比較低的首付款對默沙東而言無關(guān)痛癢。

例如今年8月被選擇繼續(xù)推進的SKB571就是一款新型雙抗ADC，被開發(fā)用于治療肺癌、消化道腫瘤等多種實體瘤，雖然還處于臨床前階段，但目前布局雙抗ADC的企業(yè)卻相對較少，進入臨床階段的僅數(shù)十款。去年12月，BMS就以84億美元拿下了百利天恒的HER3/EGFR雙抗ADC，刷新了中國創(chuàng)新藥出海首付款的最高紀錄。

第一三共的加入讓默沙東的ADC“后宮”突然熱鬧起來，原本背靠默沙東“衣食無憂”的科倫博泰地位不再穩(wěn)固，與其他Biotech一樣需要面臨ADC領(lǐng)域逐漸白熱化的競爭，手握K藥“印鈔機”的默沙東隨時可以選擇更有競爭力的ADC取代前者產(chǎn)品。

但科倫博泰也并非完全失寵，MK-2870是默沙東最核心的ADC管線之一，正在全力推動多適應(yīng)癥臨床試驗，其他早期管線在激烈競爭中也占據(jù)了默沙東的BD位置，能夠獲得充分的資源加快研發(fā)進度，從而在后續(xù)競爭中取得優(yōu)勢。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：)，作者：青櫟