痛風為何沒有像糖尿病一樣誕生爆款？

作者|青櫟 來源|醫(yī)曜

人體是一部構造精密的“機器”，各器官與系統(tǒng)間的運作都是不可思議的完美。

例如人體攝入食物后，往往會導致血糖升高，這就刺激胰臟分泌胰島素，它是人體唯一降低血糖的激素，進而使人體血糖保持動態(tài)平衡。然而，胰臟分泌胰島素的能力并不是永恒不變的，遺傳因素和環(huán)境因素都有可能影響胰島素的分泌。當胰島素分泌不足以維持人體血糖的動態(tài)平衡，人體就會得糖尿病，并有可能誘發(fā)諸多并發(fā)癥。

與之類似，人體攝入嘌呤后，會經(jīng)過一系列代謝變化生成尿酸，并經(jīng)由腎臟排出，從而使人體內(nèi)的尿酸維持在穩(wěn)定的濃度。當腎臟代謝功能下降時，也會導致尿酸沉積，促使血尿酸濃度過高時，進而引發(fā)痛風。

由于糖尿病患者基數(shù)大，且大多數(shù)情況下是不可以逆轉(zhuǎn)的，只能通過服用降糖藥物或注射胰島素進行終身治療，因此糖尿病藥物成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中誕生“爆款”最多的賽道，DPP-4、SGLT2、GLP-1，幾乎每一個糖尿病靶點都誕生出“藥王級”藥物。

然而，痛風有著與糖尿病相似的基本盤（全球高尿酸及痛風患者高達十億，且亦需要終身治療），但全球竟無一款年銷售額突破10億美元的“重磅”痛風藥物，甚至各大MNC的管線中痛風項目也屈指可數(shù)。

同樣擁有代謝病的“星辰大海”，為何痛風藥的表現(xiàn)與糖尿病之間天差地別呢？究竟是何原因?qū)е滤幤蠛鲆暳?0億患者的痛楚？

01

被低估的“定時炸彈”

痛風之疾，自古有之。

早在公元前400年的希波克拉底文獻中，便留下了對于痛風的記載。在那個物資匱乏的農(nóng)耕時代，痛風是專屬于王公貴族的 “身份勛章”。達爾文、牛頓、白居易等名人都曾飽受痛風之苦。據(jù)說它發(fā)作時，即使有風吹過患處，也會使患者難以忍受，故因此得名。

如今隨著人們生活質(zhì)量的不斷提升，蛋白質(zhì)食品成倍的增加及營養(yǎng)過剩，痛風也以驚人速度從“帝王病”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;平民病”。據(jù)《2021中國高尿酸及痛風趨勢白皮書》，截至2020年全球高尿酸及痛風患病人數(shù)為9.3億人，中國更以1.77億高尿酸人群、1466萬痛風患者的規(guī)模，使其成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。

追根溯源，痛風的病理核心在于嘌呤代謝網(wǎng)絡失衡：當血尿酸濃度持續(xù)超過 6.8mg/dL（398μmol/L），針狀尿酸鹽結晶便會在關節(jié)滑液、腎小管間質(zhì)甚至血管內(nèi)皮沉積，引發(fā)無菌性炎癥。2000年-2014年中國大陸高尿酸血癥和痛風流行情況的系統(tǒng)評價和Meta分析顯示，約1/3的高尿酸血癥患者最終發(fā)展為痛風。

在大多數(shù)人的傳統(tǒng)認知中，痛風與高嘌呤飲食密切相關，但實際上它卻并不是“吃出來的疾病”，而是涉及生成、排泄雙重機制失調(diào)。

生成機制方面，包括遺傳原因致使的體內(nèi)相關酶功能缺失或出現(xiàn)功能紊亂，導致內(nèi)源性尿酸合成量增加；以及日常飲食中過量攝入高嘌呤食物，使外源性尿酸大量涌入體內(nèi)，進而導致血尿酸水平上升。在排泄機制方面，主要是因各類腎臟器質(zhì)性疾病，引發(fā)腎功能出現(xiàn)不同程度的減退，腎臟排泄尿酸的能力降低，導致尿酸排泄減少。

這是一個極為復雜的過程，任何一個環(huán)節(jié)的紕漏都有可能誘發(fā)疾病。痛風致病機制的復雜性，給痛風藥物研發(fā)帶來了極大挑戰(zhàn)：單純降低尿酸水平，或許只能緩解表面癥狀，難以從根本上解決問題，需要同時對嘌呤代謝、尿酸生成與排泄，以及炎癥反應等多重代謝通路進行精準干預，才能真正有效控制痛風病情。

此外，痛風或高尿酸患者往往嚴重低估疾病危害，常常被當作“關節(jié)炎”簡單止痛。這導致大量患者首次就診時，關節(jié)已經(jīng)出現(xiàn)畸形，病情延誤嚴重。實際上，高尿酸引發(fā)的痛風遠不止關節(jié)疼痛這么簡單。數(shù)據(jù)顯示，約20%-30%的痛風患者伴有腎臟病變，其心梗風險相較常人高出23%，腦梗風險更是高19%。另外，患病時長超過5年的痛風患者，約30%會出現(xiàn)關節(jié)變形，嚴重影響生活質(zhì)量。

與糖尿病人盡皆知相比，痛風這個“定時炸彈”的危害被嚴重低估了。

02

“副作用”噩夢

如此龐大的患者群體以及嚴重的疾病危害，按理說痛風治療藥物市場應極具潛力，然而現(xiàn)實卻并非如此。截至目前，臨床上可用于痛風治療的藥物種類有限，且治療達標率較低。

尿酸代謝的整個系統(tǒng)中，藥企幾乎都進行了嘗試，但現(xiàn)有痛風藥物存在安全性風險，每種產(chǎn)品都存在一定缺陷。按照藥物治療機制劃分，痛風治療藥物主要分為急性期抗炎止痛藥物、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿酸酶類藥物等幾大類。

（1）急性期抗炎止痛藥物，主要是“治標”為主的止痛作用，包含非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素，其主要作用是快速抑制炎癥反應，達到快速鎮(zhèn)痛的效果。以經(jīng)典藥物秋水仙堿為例，它通過抑制白細胞趨化和炎癥反應，能夠快速緩解關節(jié)疼痛和腫脹。但這類藥物僅能掩蓋疼痛、炎癥等臨床癥狀，并不能有效降低血尿酸。而且，大劑量使用可能引發(fā)骨髓抑制、肝腎損傷等副作用。

（2）抑制尿酸生成藥，包括別嘌醇、非布司他、托匹司他等。其中，別嘌醇于1966年經(jīng) FDA 批準上市，至今已有近60年歷史。該藥及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制還原型黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，進而減少尿酸生成。然而，近些年研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇引發(fā)的超敏反應綜合征（AHS）發(fā)生率達0.4%，致死率在20%-30%，致使FDA在2019年為其添加黑框警告。

2009年上市的非布司他曾被寄予厚望，它可同時抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶，與別嘌醇相比，減少尿酸生成的作用顯著增強。非布司他經(jīng)腎臟、腸道雙通道代謝，在輕至中度腎功能不全患者中無需調(diào)整劑量，因此可用于別嘌醇過敏患者。但是，White教授的CARES研究顯示，該藥可能增加痛風患者的心血管死亡風險，美國、加拿大、日本等國為此給該藥添加了黑框警告。

（3）促尿酸排泄藥物，主要通過抑制URAT1的功能，促進尿酸從腎臟排泄，從而降低血尿酸水平，如賽諾菲的苯溴馬隆、默克的丙磺舒、阿斯利康的雷西納德。然而，苯溴馬隆因嚴重的肝毒性被大多數(shù)歐盟國家撤銷上市許可，F(xiàn)DA更是自始至終都未批準其在美國上市，即便在中國獲批上市，其說明書中也標注著“用藥期間需每月監(jiān)測肝功能”的警示；丙磺舒則因可能引發(fā)致死性再生障礙性貧血，在歐美市場幾乎銷聲匿跡；號稱“首個全新機制痛風藥”的創(chuàng)新藥雷西納德，2015年12月獲FDA批準，但隨后就因急性腎衰竭等安全性問題被黑框警告，2019年被迫退市收場。

圖：尿酸經(jīng)過腎臟排泄的原理，來源：東吳證券

（4）尿酸酶類藥物，通過促進尿酸分解，使其更易被腎臟排泄，進而降低尿酸水平。對于難治性高尿酸血癥和痛風患者，尤其是伴有痛風石或腎功能不全的患者，尿酸酶類藥物療效較好，能在短時間內(nèi)顯著降低血尿酸水平，代表藥物有拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶（Krystexxa）等。但這類藥物目前僅用于難治性痛風，不推薦作為一線治療，并且同樣存在因免疫原性導致的皮疹、瘙癢、呼吸困難，甚至過敏性休克等副作用。

如此多藥物的失敗案例，暴露出痛風治療的深層矛盾：尿酸既是致病因子，又是人體天然抗氧化劑，正常水平的尿酸可對抗氧化應激、清除氧自由基、防止細胞溶解凋亡、保護血管內(nèi)皮DNA、維持機體免疫功能。這意味著痛風藥物需精準調(diào)控尿酸濃度，而個體之間尿酸的病理濃度差別較大，稍有偏差就會打破氧化還原平衡，引發(fā)嚴重副作用，現(xiàn)有藥物往往顧此失彼。

03

一場遲早到來的“邊緣革命”

痛風藥急需副作用低的創(chuàng)新療法，是具備誕生爆款藥物潛力的。但過多的失敗案例，難以規(guī)避的副作用，致使各大藥企不約而同的選擇“忽視”了痛風藥賽道。在MNC的戰(zhàn)略布局中，痛風項目的優(yōu)先級卻持續(xù)下降。如此戰(zhàn)略抉擇背后，是多重預期錯配形成的“死亡螺旋”。

這種錯配的起點，在于患者與市場需求的割裂。

大多數(shù)患者將痛風單純視為“可自愈的關節(jié)疼痛”，這種錯誤觀念直接影響了他們的治療行為，有高達68%的痛風患者在發(fā)作期僅僅依靠服用止痛藥來緩解癥狀，缺乏對疾病根源及長期治療的正確認識。根據(jù) Arthritis Rheumatol期刊文章，2015-2016年美國成人痛風患病率達3.9%，約920萬人，但僅有約三分之一的痛風患者接受降尿酸療法（ULT）治療。相比之下，糖尿病患者的就醫(yī)率高達68%，二者差距顯著。

在用藥持續(xù)性上，降尿酸藥物與糖尿病治療藥物類似，通常需要長期服用以維持血尿酸穩(wěn)定，但與大部分糖尿病患者會長期控制血糖不同，超過50%患者在血尿酸達標后6個月內(nèi)就自行停藥，使得痛風藥物難以形成持續(xù)穩(wěn)定的市場需求，市場規(guī)模也因此大幅縮水。

另一方面，在歐美地區(qū)，痛風的發(fā)病率雖不容小覷，但肥胖問題更為嚴重，在美國肥胖人群超過1.2億。同為代謝系統(tǒng)疾病，肥胖與痛風之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系。研究表明，肥胖者（BMI≥30）的痛風發(fā)病率是正常體重者的2-3倍，約50%-70%的痛風患者合并超重或肥胖，因此肥胖的痛風患者往往會優(yōu)先治療肥胖的問題。

對于藥企而言，一款成功的減肥藥有可能同時覆蓋糖尿病、心血管疾病以及痛風三大市場，實現(xiàn)多領域收益，而專注于痛風藥物研發(fā)，所能獲取的僅僅是單一領域的收益。

市場規(guī)模數(shù)據(jù)清晰地反映出痛風藥物與糖尿病藥物在商業(yè)價值上的巨大差距。2024年，全球痛風藥物市場規(guī)模預計僅為33億美元，而糖尿病藥物市場規(guī)模則逼近千億美元。如此懸殊的市場體量對比，讓藥企在權衡研發(fā)方向時，毫不猶豫地將更多資源傾斜至糖尿病藥物研發(fā)。

這種資源分配錯配進一步加劇了痛風藥物研發(fā)的困境。資金投入不足，導致研發(fā)進度受阻、創(chuàng)新動力不足，難以推出具有突破性的治療藥物，從而無法有效滿足龐大痛風患者群體的治療需求，形成惡性循環(huán)。

但西邊不亮，東邊亮。與歐美藥企在痛風藥物研發(fā)領域的熱情低迷形成鮮明對比的是，國內(nèi)藥企在近年來展現(xiàn)出了十足的創(chuàng)新活力。恒瑞醫(yī)藥的SHR4640、瓔黎藥業(yè)的YL-90148、一品紅的AR882、三生國健的SSGJ-613等都已處于III期臨床或申報上市階段，此外還有數(shù)十款藥物在臨床研究階段，可以預見，在不久的將來，國產(chǎn)痛風治療藥物或迎來集中爆發(fā)。

痛風治療的困境，本質(zhì)上是現(xiàn)代醫(yī)學“功利性創(chuàng)新”的縮影——當資本只追逐“超級藥物”的狂歡，那些需要長期投入、復雜干預的疾病注定無法成為時代的寵兒。但歷史早已證明，醫(yī)學的進步往往始于對“次要問題”的執(zhí)著，就如同mRNA技術誕生于冷門的基因治療探索，對痛風治療藥物的研究，或許將掀起下一場“邊緣革命”。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜，作者：青櫟