宋相容團隊開發(fā)錳基LNP-mRNA疫苗，增強mRNA表達并提高免疫原性，更好預防新冠突變株

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

目前已有多種疫苗被批準用于預防COVID-19，其中包括兩款mRNA疫苗，分別是輝瑞/BioNTech開發(fā)的Comirnty（BNT162b2），以及Moderna開發(fā)的Spikevax（mRNA-1273）。mRNA疫苗具有免疫原性高、生產(chǎn)速度快、成本低等獨特優(yōu)勢，在抗擊COVID-19大流行中發(fā)揮了極其有效的作用。

然而，層出不窮的SARS-CoV-2突變株，例如當前的主要流行株Omicron，它們的免疫逃逸對現(xiàn)有的mRNA疫苗構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。因此，開發(fā)更有效的針對新型新冠突變株的mRNA疫苗勢在必行。

抗原呈遞細胞（APCs），例如樹突狀細胞（DCs）的高效抗原呈遞是mRNA疫苗高效發(fā)揮作用的前提，這需要足夠的蛋白翻譯和APCs成熟。此外，成熟DC上高表達的共刺激分子為未成熟T細胞的激活提供了次要信號，佐劑可促進DC成熟，上調(diào)DC共刺激分子表達。因此，佐劑的共遞送是增強mRNA疫苗免疫效果的有效策略。

近日，四川大學華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室宋相容團隊在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Manganese-coordinated mRNA vaccines with enhanced mRNA expression and immunogenicity induce robust immune responses against SARS-CoV-2 variants 的研究論文【1】。

該研究以新型可電離脂質(zhì)（IC8）為基礎(chǔ)，引入干擾素基因刺激因子（STING）的激動劑錳（2價Mn離子），構(gòu)建了具有高免疫原性的新型mRNA遞送系統(tǒng)——IC8/Mn-LNP。首次證實了Mn不僅能通過激活STING通路促進抗原呈遞細胞（APC）的成熟，還能通過促進溶酶體逃逸來提高mRNA表達。

該研究還使用IC8/Mn-LNP遞送了新冠突變株Delta或Omicron的全長刺突蛋白的mRNA序列，這兩種mRNA疫苗均有到了針對Delta或Omicron的大量特異性IgG反應(yīng)，還表現(xiàn)出較強的對新冠假病毒病毒的中和能力、Th1細胞偏向性免疫應(yīng)答，且安全性較好。

這項研究表明，新型mRNA遞送系統(tǒng)——IC8/Mn-LNP在開發(fā)Mn協(xié)同增強的mRNA疫苗方面具有很大潛力，具有較強的免疫原性和良好的安全性。

佐劑的共遞送是增強mRNA疫苗免疫效果的有效策略。Toll樣受體（TLRs）和干擾素基因刺激因子（STING）的激動劑，已經(jīng)作為佐劑應(yīng)用于mRNA疫苗。然而，TLR激動劑會引起嚴重的細胞因子風暴，這限制了其臨床應(yīng)用。STING激動劑作為佐劑使用時會誘導相對低水平的局部和全身炎癥。

2019年9月，苗蕾等人在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表論文【2】，開發(fā)了一個可電離脂質(zhì)文庫，作為mRNA遞送載體，通過激活STING通路促進mRNA在體內(nèi)的遞送并增強抗腫瘤效果。

錳（Mn）是許多生理過程中必不可少的元素，能夠通過直接激活cGAS來刺激STING通路，但Mn是否能增強mRNA疫苗的免疫效果尚不清楚。

遞送系統(tǒng)能夠保護mRNA免于被快速降解，并幫助其被細胞攝取并釋放，這對于mRNA在體內(nèi)的高效表達必不可少。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在目前唯二獲批的mRNA新冠疫苗中表現(xiàn)出良好的療效和安全性。

2022年7月，宋相容團隊在 Advanced Functional Materials 期刊發(fā)表研究論文【3】，發(fā)現(xiàn)LNP中的可電離脂質(zhì)會顯著影響mRNA表達，與Moderna公司的mRNA疫苗的LNP中使用的單一氮原子的可電離脂質(zhì)相比，具有多個叔氨基氮原子的可電離脂質(zhì)可顯著增強mRNA疫苗的免疫原性，可引發(fā)了強大和持久的體液免疫反應(yīng)。

在這篇發(fā)表于Science Advances 的最新研究中，宋相容團隊設(shè)計并構(gòu)建了含有錳（Mn）和新型可電離脂質(zhì)（IC8）的新型脂質(zhì)納米顆粒——IC8/Mn-LNP。

研究團隊將IC8/Mn-LNP用于對mRNA的遞送，然后評估其裝載編碼SARS-CoV-2突變株全長刺突蛋白（S蛋白）的mRNA（IC8/Mn@S）后的免疫原性，及其對SARS-CoV-2突變株的防護機制。

錳（Mn）通過促進溶酶體逃逸提高mRNA表達，并通過激活STING通路刺激抗原呈遞細胞（APCs）成熟。此外，IC8/Mn@S在最佳劑量下 (Mn：mRNA=1:1）誘導出對新冠突變株Delta和Omicron的強效、持久的IgG抗體。

這項研究表明，新型mRNA遞送系統(tǒng)——IC8/Mn-LNP在開發(fā)Mn協(xié)同增強的mRNA疫苗方面具有很大潛力，具有較強的免疫原性和良好的安全性，具有很好的臨床應(yīng)用前景。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq3500

2. https://www.nature.com/articles/s41587-019-0247-3

3. https://doi.org/10.1002/adfm.202204692

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰